安杰视点｜突破性药物上市程序的比较分析
作者：王东
一
前言
为加快新药上市，国家药监局于2020年7月8日发布了三个新药快速上市的文件，分别是《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》（“《评审程序》”）、《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》、《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》，是对《药品注册管理办法》（“《注册办法》”）第四章前三节确立的相关制度的进一步细化，本文拟分析中国、美国、欧盟的突破性药物上市制度，供药品研发、生产、销售等领域的相关人士参考。
二
突破性药物上市机制的主要内容
1. 适用范围
根据《注册办法》和《评审程序》的规定，突破性药物评审程序适用于临床试验三期开始前的特定类型的药物。
2. 适用条件
根据《评审程序》规定，适用评审程序的药物需要满足以下两个条件：
第一，该药物能够治疗两种类型的疾病，具体是指严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病。《评审程序》规定了若干判断标准，严重危及生命是指病情严重、不可治愈或者发展不可逆，显著缩短生命或者导致患者死亡的情形；严重影响生存质量是指病情发展严重影响日常生理功能，如果无法得到有效治疗将会导致残疾、重要生理和社会功能缺失等情形。
第二，能够有效治疗或具备显著优势。《评审程序》规定了五种情形，具体包括：尚无治疗手段的，该药物与历史对照相比，具有明显的临床效果；与现有治疗手段相比，该药物具有更显著的治疗效果；与现有药物或历史对照相比，该药物与现有药物相比具有更显著或更重要的治疗效果；如现有药物仅能治疗症状，该药物能够对病因进行治疗；与目前无法替代的治疗手段相比，该药物具有相当的治疗效果且具有更显著的安全优势。
3. 工作程序
01
申请
评审程序应由申请人向国家药品监督管理局药品审评中心（“药审中心”）网站提交申请表格。根据《评审程序》所附的表格，申请人需要提交的信息主要包括申请人信息、药物信息（含药物类型、临床试验阶段、功能主治、作用机制和给药方法）、与药审中心的沟通情况、申请理由（应就申请的药物满足申请条件进行充分的说明，并提供依据）。
02
审核
由药审中心负责审核，并在必要的情况下组织专家论证。药审中心将在45日内反馈审核结果，特定情况可以延长原审核时限的二分之一，因此，理论上药审中心最长审核时限为68天。
03
公示
对于通过审核的，药审中心将对申请人、药物信息及过审理由进行公示，在五天内未收到异议的，即正式纳入。在正式纳入前，申请人可以撤回申请。
04
指导
对于纳入的药物，药审中心将通过会议和咨询的方式对药物研发进行指导，包括研发进度、临床试验、药理等方面，但药审中心的指导需要申请人提起申请，其中首次沟通交流应在纳入后的六个月内申请，申请人也可以在Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前等关键阶段申请关键阶段会议，以获得药审中心对于药物下一步研究方案的建议和意见。
05
终止
对于已经纳入的药物，申请人发现不再符合纳入条件的，可以申请终止。药审中心发现不符合的，由申请人提交书面说明后，药审中心组织专家论证以决定是否终止。根据《评审程序》的规定，如果新的临床试验数据反映药物不再具有优势，或存在重大安全性问题，或存在其他问题的，药审中心将终止纳入。
三
域外的突破性药物评审机制
美国
（1）适用条件
美国对于突破性药物上市的特别审批机制是由2012年《食品药品管理安全与创新法案》(the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，“FDASIA”）所确立的，根据FDASIA第902条的规定，美国的突破性药物的上市机制的名称为突破性疗法（Breakthrough Therapy Designation，“BTD”）,药物的开发者可以向药物评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，“CDER”）或生物制品评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，“CBER”）提出认定申请。根据FDASIA的规定，一种药物要适用突破性疗法的程序，需要满足两个条件：第一，该种药物单独或与其他药物联合可以治疗严重或威胁生命的疾病或状况；第二，已经有初步的临床证据证明该药物在一个或多个临床终点上比现有疗法有显著的提高。
（2）若干核心概念
对于前提条件中的若干核心概念，FDA在发布的《行业指南：严重疾病药物和生物制剂加速审批程序》（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics）（“《指南》”）进行了详细解释[1]：
（ i ） 严重疾病
严重疾病是指对于人的日常功能产生重大影响，但这种影响不需要是不可逆转的。FDA指出严重疾病是一个临床判断的问题，主要基于对生存、日常功能，以及该种疾病如果不治疗将恶化为更严重疾病的可能性来综合判断。
（ ii ） 用于治疗严重疾病
申请BTD，需要确认该种药品是治疗严重疾病的，根据《指南》的规定，一种药品用于治疗严重疾病是指该种药品的使用目的是对某一种疾病产生直接影响，包括：显著提高疾病诊断和疾病发现的诊断药品、降低或消除治疗副作用的药品、避免或减少严重不良事件的药品、抑制疾病严重恶化的药品。
（ iii ） 现有疗法
FDA认为现有疗法包括美国已经批准用于治疗该新药治疗的适应症，或与美国关于该适应症现行的护理标准相关。在考虑现有疗法的时候，FDA主要考察针对新药所治疗的适应症是否有反映美国护理标准（U.S. Standard of Care）的治疗方案。
（ iv ） 初步临床证据
BTD的申请方需要提交初步临床证据证明疗法具有突破性，根据《指南》的规定，初步临床证据是指有充分临床试验证据显示该种新药能够实质性的提升现有疗法的有效性或安全性。FDA认为初步临床证据最好来源于I期或II期临床试验，并且申请方的临床试验涉及足够数量的病人，足以确保相关数据的可信度以及新药与现有疗法的对比证据。申请人应对现有疗法的原理及其有效性进行简要描述，以及选择临床对照药物、方案设计、人群、终点使用的理由，以及对研究结果和统计学分析的描述。
（ v ） 实质改进
新药与现有疗法相比应在临床关键终点（clinical significant endpoint）有实质改进，实质改进的衡量因素包括新药对临床终点影响的大小以及新药的效果对治疗严重疾病的重要性。总体而言，新药对于现有疗法的改进应该是显而易见的。根据《指南》的规定，实质改进可以体现在以下方面：与现有疗法相比，新药对严重疾病的治疗出现更重要或更大的临床反应；如果对于某种疾病，没有现有疗法，新药对于严重疾病的治疗产生更实质或更有临床意义的效果；新药和现有疗法的结合对于严重疾病的治疗产生更大或更重要的临床反应；新药对于严重疾病的病因有更重要的临床效果；新药能够逆转或抑制病情的发展；针对严重不良反应，新药具有重要的安全优势。
（3）程序性问题
新药的开发者最早可以在提交新药临床试验申请（“IND”）的同时向CDER或CBER提交BTD申请，认定申请书应包括申请人的信息、联系方式等，其中最重要是陈述新药构成突破性疗法的理由，通常应包括认定基础、初步临床试验证据、以及前期提交IND的材料清单（如有）。评审机关将在60天内回复是否通过认定，对于通过认定的，应在后续的开发过程中持续满足BTD的认定条件，否则BTD将可能被撤销。
（4）获得认定的获益
根据《指南》的规定，对于获得认定的新药，FDA将在新药研发的过程中与开发者组织会议并提供及时的指导，比如帮助申请人重新设计临床试验方案或使用数据监察委员会（Data Monitoring Committee）的临时分析，以帮助开发者尽可能高效地开展临床试验，同时评审机构将指定跨学科审查小组的成员作为项目负责人，并作为跨学科审查小组的联络员，方便开发者与FDA之间沟通和协调。此外，获得BTD认定的新药将获得滚动审查和优先审查的资格，滚动审查是指FDA在特定情况下接受申请人提交的BLA、NDA的已完成的部分章节，而不是等每个章节都完成后再进入评审，而优先评审是另外一种新药加速上市程序，在优先评审机制下，FDA对新药的评审周期将从标准的10个月缩短至6个月。
（5） 实施效果
根据FDA的年度报告，自突破性疗法实施以来，截止2020年6月30日，FDA通过BTD共批准了173款新药[2]，根据FDA公布的2015年至2019年的年度新药报告（New Drug Therapy Approvals），通过BTD上市的新药和全部上市新药的对比数据如下：
根据上图，获得BTD认定的新药数量占FDA批准新药总数的比例超过20%，在最高的年份甚至达到37%，说明BTD在上市新药的批准程序中占相当大的比例，但在占比的趋势上并没有呈现出明显的持续上升和下降的趋势。
在FDA现有的药品上市加速程序中，BTD价值最高，根据统计，对于获得突破性疗法认定的癌症新药，其平均上市时间为5.2年，而未通过突破性疗法的癌症新药的平均上市时间为7.4年，并且通过BTD的新药在评审阶段的用时平均缩短三个月。因此，对于新药的开发者而言，获得BTD认定将极大地加速新药的上市时间，对新药的开发者产生强大的激励作用。
欧盟
根据欧盟2004年第726号条例（Regulation (EC) No 726/2004）第九条的规定，在满足特定条件的前提下，申请人可以提交加速药品上市的申请，目前欧盟的药品加速上市渠道包括有条件批准、特例批准、加速评审和优先药品机制（“PRIME”），其中，PRIME是与突破性疗法认定相似的机制，PRIME于2016年5月正式开始实施。PRIME是指对于申请人针对迫切需要满足的医疗需求（unmet medical needs）开发的药品，如有充分的证据显示该药品将对公共健康利益产生重大作用，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，“EMA”）将成立一种沟通机制，加强与药品开发者之间的沟通，并为申请人提供指导，以加快该药品的上市。
（1）适用条件
根据EMA公布的指南[3]，申请PRIME的药品必须满足下列条件：第一，存在迫切需要满足的医疗需求，例如，针对某种疾病，不存在有效的治疗方法，或与现有疗法相比，该药品对治疗对象有重大的治疗效果。第二，有充分的数据显示该药品能够有效解决迫切需要满足的医疗需求，尤其是有临床意义的疗效改善，如对疾病的预防、发病和持续时间产生影响，或改善疾病的发病率或死亡率。
对于如何证明某一种药品是否满足前述适用条件，EMA进行了进一步说明：第一，对于未满足的医疗需求，EMA认为申请人应尽可能提交流行病学的证据，包括通过已经发表的权威文献进行论证，并且应从不同的适应症来描述未满足的医疗需求，以及对现有疗法及治疗效果的详细说明来论证现有疗法不能满足医疗需求。第二，申请人开发的药品能够解决未满足的医疗需求。申请人需要充分论证该种药品能够在多大程度上解决未满足的医疗需求，包括对该药品研究和治疗效果的预测以及临床相关性、药品附加值以及对医疗实践的影响。如果已经存在经过批准的疗法，申请人应重点描述该种药品是如何改善现有疗法的。
（2）数据标准
由于PRIME适用于不同临床试验阶段及临床前的药品，因此，EMA对不同阶段的药品提出了不同的数据提交要求：第一，对于临床阶段的药品。EMA希望申请人能够提交针对目标适应症的临床反应和安全数据，这些临床证据应能够证明该种药品对目标病人能够产生实质性的改善，EMA希望申请人提供足够的病人数据来体现该种药品的优势。一般而言，如果一种药品仅仅是在安全方面具有优势，将难以通过PRIME评审。第二，对于尚未进入临床试验阶段的药品，EMA认为比较重要的证据是令人信服的科学概念以及数量庞大或持续时间足够长的非临床观察的结果，并且申请人应提交临床前模型中的人体外和人体内数据。如果申请人仅仅提供新的药理靶点或作用机制，将无法通过PRIME评审。此外，申请人还应充分描述该种药品与现有诊断、治疗方式的重大改进，并提交人体研究的结果以支持药品进入临床试验阶段。
（3）申请程序
（ i ） 申请阶段
任何正在进行探索性药品临床试验的药品开发者都可以提交PRIME申请，但需要提交从患者身上获得的初步临床证据，证明该药品具有良好的活性，并有可能在很大程度上解决未满足的医疗需求。此外，公立或私立学术机构以及中小企业也可以提交PRIME申请，如果申请人能够提交令人信服的证据证明该药品研发的积极结果以及首次在人体内进行的研究表明达到预期的药物治疗效果的可能性很高。
（ ii ） 提交申请
申请人应通过Eudralink账户向EMA指定的邮箱提交申请表、证明表和证明表中援引的参考文献，申请人申请PRIME不需要支付任何费用。
（ iii ）受理和评审
EMA初步审查后，认为申请人的审查属于PRIME范围的，EMA将会任命一个科学咨询工作小组（Scientific Advice Working Party，“SAWP”）和一名官员，PRIME审核程序将正式开始。SAWP的审查报告将提交给欧洲药品管理局人用药品委员会（EMA’s Committee for Medicinal Products for Human Use，“CHMP”），CHMP将在PRIME程序启动之日起的四十天内出具最终评审结果，并由EMA将评审结果通知申请人，并且评审结果将会向公众公开。
（4）获得认定的获益
对于通过PRIME评审的临床阶段的药品，申请人将会获得下列支持：第一，申请人将自动获得适用集中评审机制的资格；第二，CHMP将会任命一名报告员并召开启动会，报告员将会和相关领域的专家、EMA的官员及申请人召开启动会，以向申请人提供指导，并定期向申请人提供科学建议；第三，指定联络人，EMA将会就PRIME机制指定一名联络人，联络人将整体负责相关沟通和支持机制的运行，因此，联络人在PRIME机制中扮演重要角色；第四，科学建议，EMA将在科学建议程序的范围内提供科学指导。申请人将就药物研发和上市审批获得广泛的建议，来自SAWP的两名协调员将分别负责这两个方面的指导。第五，定期更新，在启动会议召开时，如果申请人认为需要进一步与EMA沟通，申请人应联系EMA进行沟通，EMA将会提供建议。
（5）实施效果
根据EMA公布的数据[4]，截止2020年6月25日，共收到PRIME申请303起，其中批准的申请共68起，占申请总数的22%，未批准的申请共223起，占比74%，其中由中小企业提起的申请以及获得PRIME认定的数量占总申请数量的一半以上，由学术机构提起4起申请均未通过认定。
四
结论与建议
● 结论
通过对比中国、美国和欧盟的突破性药物上市程序，总体上，中国、美国和欧盟的核心要求是一致的，即药品能够满足未满足的医药需求，并且存在充分的证据，但也存在若干重要的区别，例如FDA和EMA对于申请人应提交的临床试验数据应达到什么样的程度及衡量标准均提出了明确的要求，以便于潜在的申请人自我评估，而我国的突破性疗法认定程序的若干细节问题有待在后续的实践中进一步明确，以加强对潜在申请人的指导。对于获得认定以后的企业的获益而言，通过FDA和EMA突破性疗法认证的企业将自动获得新药研发的指导，而药审中心的指导需要申请人在获得认定以后6个月内主动提出申请。在统计数据上，通过FDA和EMA相关认定的比例占申请总数的比例均较低，说明监管机构并不会因为加速上市降低对药品质量的监管和要求。
● 建议
对于中国的申请人而言，我们建议如下：
第一， 重视GMP合规。2018年7月，国家药品监督管理局（“NMPA”）发布了《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》，要求临床试验阶段的药物生产应遵循GMP的原则。由于申请突破性疗法认证的药物尚处于早期阶段，申请人可能仅需要在很有限的时间内生产数量非常有限的新药，而无法完全遵循GMP规则，但是申请人仍应尽可能遵循GMP的要求，确保药品的生产和控制符合预期用途的质量标准。根据EMA和FDA的评审实践，申请人对GMP的遵守会一定程度上提高申请人所提交的临床试验数据的可信度和相关证据的证明力，进而有利于申请人通过评审。
第二， 充分利用各国/地区的加速上市机制。FDA和EMA就BTD和PRIME存在沟通和信息交换机制，在符合条件的情况下，申请人可以同时向申请多个国家/地区的突破性疗法程序，最大化上市收益。此外，NMPA、FDA和EMA均存在多种加速上市机制，突破性疗法和部分其他加速上市机制可以同时申请，申请人可以视情况同时申请多种机制。
第三， 加强与监管机构沟通。获得突破性疗法认证的主要获益是申请人能够获得相应的监管部门的跟踪指导，因此，申请人在获得认定以后，应与监管部门保持足够的沟通，以充分利用这一机制的优势，获得监管部门的指导，加速药品的正式上市。
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注释
[1]https://www.fda.gov/media/86377/download，2020年7月10日访问。
[2]CY 2020 CDER Breakthrough Therapy Calendar Year Approvals, https://www.fda.gov/media/97001/download，2020年7月10日访问；
CDER Breakthrough Therapy Designation Approvals，https://www.fda.gov/media/95302/download，2020年7月10日访问。
[3]European Medicines Agency Guidance for applicants seeking access to PRIME scheme, https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/european-medicines-agency-guidance-applicants-seeking-access-prime-scheme_en.pdf, 2020年7月12日访问。
[4]Recommendations on eligibility to PRIME scheme Adopted at the CHMP meeting of 22-25 June 2020，ema.europa.eu/en/documents/chmp-annex/recommendations-eligibility-prime-scheme-adopted-chmp-meeting-22-25-june-2020_en.pdf，2020年7月10日访问。
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陈贵律师是安杰律师事务所的合伙人，在金融、投融资及并购业务领域拥有超过15年的经验，并曾在大型金融机构担任高管，陈贵律师毕业于清华大学，获法学学士学位，并在荷兰莱顿大学获得优等荣誉法学硕士学位，陈贵律师目前兼任上海市政协委员、民建中央法制委员会委员、上海市工商联青创联副会长等职务。
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